Mucho se habla de la producción anómala de proteínas en la enfermedad de Alzheimer y de tratamientos destinados a solucionarlo «limpiándolas». Sin embargo, existen mecanismos moleculares previos que podrían constituir el problema más importante a resolver.
La enfermedad de Alzheimer constituye una de las principales causas de deterioro cognitivo y demencia en el mundo. Aunque la mayoría de los casos se desarrollan de forma esporádica, también existen formas familiares asociadas a mutaciones genéticas específicas que permiten estudiar con mayor precisión los mecanismos biológicos implicados en la enfermedad.
Entre estas mutaciones, las del gen presenilina-1 (PS1) se encuentran entre las más relevantes, ya que están asociadas a formas tempranas y particularmente agresivas del Alzheimer. Estos modelos resultan especialmente valiosos para la investigación, dado que en estos pacientes existe mayor certeza sobre la fisiopatología de la enfermedad.
Un estudio argentino sobre neuronas humanas
Un estudio reciente en el que participamos, publicado en la revista Scientific Reports, fue realizado por un grupo argentino conformado por investigadores del CONICET pertenecientes al Instituto Leloir, el IUCBC y el CIMETSA de Córdoba, así como del CENECON de la Facultad de Medicina de la UBA (Universidad de Buenos Aires) y del Hospital de Clínicas-UBA.
El trabajo analiza los efectos de la mutación PS1 sobre el funcionamiento de neuronas humanas y forma parte de una línea de investigación destinada a comprender cómo las alteraciones genéticas influyen en procesos celulares fundamentales que, con el tiempo, pueden contribuir al desarrollo de la neurodegeneración.
Uno de los aspectos más innovadores del estudio es el modelo experimental utilizado. Los investigadores emplearon neuronas humanas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), una tecnología que permite reprogramar células humanas y diferenciarlas en distintos tipos celulares.
Este enfoque ofrece la posibilidad de estudiar directamente el comportamiento de neuronas humanas portadoras de mutaciones asociadas al Alzheimer, reproduciendo en el laboratorio procesos biológicos que ocurren en el sistema nervioso.
Calcio celular y energía neuronal
El trabajo se centró particularmente en dos mecanismos celulares clave para el funcionamiento neuronal: la regulación del calcio intracelular y la actividad mitocondrial.
El calcio cumple un papel fundamental en la señalización neuronal, participando en procesos como la transmisión sináptica, la plasticidad cerebral y la regulación del metabolismo celular. Las mitocondrias, por su parte, son las organelas encargadas de la producción de energía y cumplen funciones esenciales en la supervivencia de las neuronas.
Los resultados del estudio muestran que las neuronas portadoras de la mutación PS1-M146L presentan alteraciones en la dinámica del calcio intracelular. Si bien algunos mecanismos de señalización permanecen intactos, se observan diferencias en la forma en que las neuronas responden a determinados estímulos que regulan la liberación de calcio dentro de la célula.
Este hallazgo sugiere que la mutación puede modificar el equilibrio de los sistemas que controlan esta señalización, un proceso fundamental para el funcionamiento normal del cerebro.
El estudio también identificó cambios significativos en la actividad mitocondrial. Las neuronas portadoras de la mutación mostraron un aumento en la respiración mitocondrial y en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Estas moléculas, generadas durante el metabolismo energético, pueden producir daño celular cuando se acumulan en exceso. El incremento de ROS se ha asociado en numerosos estudios con procesos de estrés oxidativo y degeneración neuronal.
Comunicación celular y vulnerabilidad neuronal
Otro hallazgo relevante surgió al analizar la respuesta de las neuronas frente a situaciones de estrés celular. Cuando se alteró el equilibrio del calcio en el retículo endoplásmico -una estructura intracelular clave para el almacenamiento de calcio-, las neuronas con la mutación mostraron niveles significativamente menores de calcio en las mitocondrias.
Este resultado sugiere que la comunicación funcional entre el retículo endoplásmico y las mitocondrias podría estar alterada.
La interacción entre estas dos organelas es especialmente importante para el metabolismo celular y la regulación de la energía neuronal. Cuando esta comunicación se ve afectada, pueden generarse alteraciones en la producción energética y en la capacidad de las células para responder a situaciones de estrés.
El estudio también evaluó el papel de un canal específico responsable del ingreso de calcio a las mitocondrias, conocido como MCU (Mitochondrial Calcium Uniporter). Los resultados indican que este canal continúa funcionando normalmente tanto en las neuronas mutantes como en las células control.
Esto sugiere que las alteraciones observadas no se deben a un defecto directo en el mecanismo de transporte de calcio, sino probablemente a cambios en la organización o en la interacción entre las estructuras celulares que regulan estos procesos.
En conjunto, los resultados del trabajo aportan nuevas evidencias sobre cómo determinadas mutaciones genéticas pueden alterar procesos celulares fundamentales en las neuronas humanas. Las modificaciones observadas en la regulación del calcio, en la función mitocondrial y en la respuesta al estrés celular podrían contribuir a generar condiciones que favorezcan la vulnerabilidad neuronal a lo largo del tiempo.
Comprender estos mecanismos resulta fundamental para avanzar en el conocimiento de la enfermedad de Alzheimer e identificar posibles estrategias terapéuticas dirigidas a los procesos celulares tempranos que preceden a la neurodegeneración.
Este tipo de investigaciones, basadas en modelos celulares humanos avanzados, representa un paso importante hacia una comprensión más profunda de los mecanismos biológicos del Alzheimer y abre nuevas perspectivas para el desarrollo de futuras intervenciones destinadas a diagnosticar, prevenir o retrasar la progresión de esta importante enfermedad.
Fuente: BAE